Prééclampsie et démence maternelle : exploration des modifications cérébrovasculaires et de potentielles cibles thérapeutiques
La pré-éclampsie (PE) est une complication spécifique de la grossesse associée à l'hypertension et à l'hypoperfusion du placenta, ainsi qu'à une concentration élevée de facteurs inflammatoires circulants sécrétés par le placenta, qui entraîne un risque accru d'issues néonatales défavorables pour le foetus et la mère, ainsi que des conséquences pour la fonction neurovasculaire. Cependant, la PE ne se limite pas à la grossesse et, plus de 20 ans après cet événement, les femmes sont toujours exposées à un risque accru d'accident vasculaire cérébral et de troubles cognitifs. Des études cliniques par IRM ont montré que ces patientes présentent des lésions cérébrales. Les travaux de MAB2 sur un modèle murin de PE ont démontré l'implication directe des facteurs inflammatoires, dont les prokinéticines (PROKs) et de leurs récepteurs. Nous avons montré dans un modèle cellulaire de barrière hématoencéphalique que les PROKs modifient la perméabilité vasculaire.
Nos résultats récents démontrent un lien direct entre l'événement pré-éclamptique et l'apparition de lésions cérébrales tardives et de l'inflammation. Enfin, des résultats récents de métabolomique et de protéomique permettent de formuler l’hypothèse de perturbations du profil de modification des histones à l'échelle du génome qui pourraient être impliquées dans les altérations vasculaires et le développement de la démence vasculaire et/ou neurodégénérative.
L'objectif du projet est de caractériser les changements vasculaires qui se produisent au moment de la PE et leurs conséquences à long terme sur les fonctions cognitives, et de déterminer des cibles thérapeutiques potentielles pour un traitement préventif. Ces objectifs seront abordés par des études d’IRM, de tests comportementaux, de l'analyse des modifications épigénétiques à partir d’un modèle murin de la prééclampsie.
Partenaires du projet PREDEV
Christel MARQUETTE ; BIOSANTE
Delphine PFLIEGER ; BGE EDYP
Sabine BRUGIERE ; BGE EDYP
Emmanuel BARBIER ; GIN IRMaGe
Mireille ALBRIEUX ; GIN
Lise MIGUEL, doctorante projet PREDEV
Qui est-elle ?
J’ai obtenu une licence en Biologie Cellulaire et Physiologie à l’Université de Limoges, où j’ai découvert les neurosciences. J’ai ensuite poursuivi un master en Neurosciences à l’Université de Strasbourg.
Lors de ma première année de master, j’ai intégré l’équipe Life Adversities and Pain du Laboratoire des Neurosciences Cognitives et Adaptatives de Strasbourg pour un stage sous la direction du Professeur Lelièvre et d’Edith Tanché. Ce projet portait sur les effets du stress gestationnel chez des embryons de souris déficients en Vasoactive Intestinal Peptide, afin d’en étudier les conséquences placentaires, inflammatoires et comportementales à l’âge adulte. En deuxième année, j’ai effectué un stage à University College London, dans l’équipe des docteurs Sandrine Géranton et Francesca Di Domenico. Mon travail portait sur les effets de la radiothérapie et du stress sur la perception de la douleur chez la souris, en étudiant les circuits cérébraux et spinaux impliqués dans sa modulation.
Actuellement, je réalise une thèse en neurosciences sous la direction de Christel Marquette au laboratoire Biosanté du CEA de Grenoble. Mon projet s’intéresse aux démences vasculaires post-préeclampsie, et plus particulièrement au rôle des prokinéticines dans les altérations cérébrovasculaires et aux modifications épigénétiques associées à la prééclampsie.
La prééclampsie est une pathologie hypertensive de la grossesse caractérisée par une hypoxie placentaire, induisant la libération de plusieurs facteurs inflammatoires et angiogéniques, dont les prokinéticines (PROK1 et PROK2). Ces protéines, en agissant sur leurs récepteurs (PROKR1 et PROKR2), altèrent la barrière hématoencéphalique (BHE), entraînant des lésions cérébrovasculaires et des processus inflammatoires. Parallèlement, des modifications épigénétiques, notamment au niveau des histones, pourraient perturber l’expression génique et contribuer à des processus neurodégénératifs. À long terme, les femmes ayant souffert de prééclampsie présentent un risque accru d’accidents cérébraux vasculaires et de troubles cognitifs.
Ma thèse vise à caractériser, chez un modèle murin prééclamptique, les altérations cérébrovasculaires par IRM, leurs conséquences à long terme sur les fonctions cognitives (test de Barnes), ainsi que les modifications épigénétiques touchant l’hippocampe, le cortex et la BHE. Enfin, l’efficacité d’un traitement préventif, basé sur un antagoniste des récepteurs des prokinéticines, sera évaluée pour limiter les atteintes cérébrovasculaires et prévenir les déficits cognitifs.
Ce projet s’inscrit dans un enjeu majeur de santé publique : améliorer la prise en charge des femmes enceintes et prévenir les complications cognitives pouvant apparaître plusieurs années après la grossesse.
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